在欧洲人到来前，新奥尔良所在的地区属于密西西比河河口的沼泽地，由于鳄鱼和毒蛇的数量巨大，印第安人的数量都十分稀少。16世纪初已经有欧洲人到访密西西比河河口，早期到此地的欧洲人大多是西班牙探险者，他们沿着佛罗里达西海岸和得克萨斯海岸进行探索，在发现密西西比河后就开始对河流的沿岸进行探索，但受限于科技和自然环境，西班牙人难以殖民这一地区，因此直到17世纪初这里依然是无主之地。
新奥尔良由密西西比公司在让-巴蒂斯特·勒穆瓦纳·徳·比安维尔（英语：Jean-Baptiste Le Moyne de Bienville）的指挥下建立于1718年5月7日。当时新奥尔良的土地属于奇蒂马查人。这个新城市的名字是为了纪念奥尔良公爵菲利普二世，当时的法国摄政王。开始时法国人力图在此建立一个稳固的据点，所以早期的新奥尔良有城墙和堡垒。英国人、西班牙人乃至海盗都曾试图攻击此地，但难以得逞。18世纪上半叶，法国探险家和商人已经在密西西比河沿岸开辟据点和贸易路线，随着圣路易斯、皮奥里亚等地的商业逐渐发展，新奥尔良的贸易枢纽地位得到加强，因为陆路运输的低效率和英国人及其支持的印第安部落不断对法国的据点构成威胁，在法印战争期间，法属加拿大（魁北克，或称下加拿大）与五大湖以南的法国殖民地的陆路联系经常被切断，所以内陆的货物进出口大多经过新奥尔良，这使得这座城市的经济蓬勃发展。
随着七年战争的失利，法王路易十五签署了1763年巴黎条约，将新法兰西的大部分都割让给了英国，失去了密西西比河以东的土地。为了防止英国人独吞全部的法国殖民地从而坐大，新奥尔良所在的密西西比河以西的地区在1762年秘密签署的枫丹白露条约中被割让给西班牙。但不久之后新奥尔良所在的西新法兰西（又称法属路易斯安那）的法裔居民因不满西班牙王室的统治而发动叛乱，而内外交困的西班牙帝国无力控制该地，又将其交还法国[22]。
新奥尔良在美国独立战争时期是法国人支持大陆军的一个重要港口，法国人通过新奥尔良走私数目庞大的军火和补给，缓解了大陆军在战争初期的不利局势。伯纳多·德·加尔维斯在1779年成功地抵御了英国军队对新奥尔良的进攻。
1803年，因为拿破仑统治下的法国在对反法同盟的战争中开销巨大，法国不得不抛弃或出售海外资产来弥补开支。为了弥补赤字，同时也为了防止英国夺取殖民地，法国将法属路易斯安那以1500万美元的价格出售给美国。对于渴望扩张的美国而言，路易斯安那几乎将其国土扩张了一倍。鉴于新奥尔良的地位（新奥尔良到圣路易斯的水路对于美国开发密西西比州、西田纳西、西肯塔基以及伊利诺伊南部有着重要作用，同时也能将密西西比水系彻底变成美国的内陆水系，从而避免被外国控制），美国政府迅速接纳了路易斯安那州加入联邦的请求，新奥尔良也就成为了美国的城市。
南北战争前，由于西进运动的蓬勃发展，圣路易斯和孟菲斯等城市迅速发展，同时伊利诺伊州中南部、印第安纳南部的城市也在成长，内陆河流贸易迅速发展，加上田纳西、密西西比、阿肯色等地的棉花种植业规模和产值激增，新奥尔良迅速成为美国南方和密西西比河沿岸最大的城市，同时也是棉花和奴隶的贸易中心。
1860年亚伯拉罕·林肯当选总统后，南方各州相继退出联邦，组建美利坚联盟国。由于种植园经济的主导地位，路易斯安那也退出了联邦，这使得新奥尔良的贸易大受打击——因为很多北方的大城市，例如圣路易斯和孟菲斯都在北方阵营，贸易被迫中断。1861年，联邦军（北军）海军进攻新奥尔良，在造成严重破坏的同时对整个南部沿海进行封锁，意图切断南方的棉花出口收入和与英国的联系（南方的最大贸易伙伴是英国，主要贸易货物是棉花），这导致新奥尔良经济基本崩溃。
战后美国联邦政府南方进行军事管制，在1870年代相继还政于民，重新接纳各叛乱州并组建地方政府。但南方民主党随后掌控南方，包括新奥尔良在内的各大城市都相继颁布了《吉姆克劳法》（种族隔离法律），这使得新奥尔良的经济一直得不到恢复，同时还衍生出黑人贫民窟和种族冲突问题。二战前，新奥尔良的经济依旧是农业和贸易为主导的经济模式，工业因为劳动力短缺和经济不景气而无法同北方大城市竞争。
1960年代，由于种族冲突愈演愈烈，加上民众和中央政府的压力，新奥尔良同南方其他大城市一样，撤销了种族隔离法律。此后，由于汽车和公路的普及以及人们对居住环境的更高要求，新奥尔良出现了逆城市化，中产阶级（绝大多数是白人）搬离市中心迁往郊区，市区旧城区逐渐变成贫民窟，只有中央商务区（CBD）和法国区（French Quater）因为旅游业和金融业而保持繁荣。
2005年飓风卡特里娜吹袭后，新奥尔良成为重灾区，大量灾民逃往邻近的巴吞鲁日，一度使巴吞鲁日在人口上超过新奥尔良成为路州最大城市。卡特丽娜飓风的善后和救援工作十分低效缓慢，更由于黑帮和犯罪团伙灾后实施大规模抢劫导致资源被维持治安的需求所分散，新奥尔良的经济一直难以恢复，很多社区直到现在都没有居民。2008年爆发的次贷危机更对重建工作雪上加霜。